Аммиак токсичен для организма. Гипераммониемии

Иммунология и биохимия

Аммиак токсичен для организма. Гипераммониемии

  • Основной путь  –  удаление аминогруппы аминокислот путем окислительного деаминирования   

Другие источники NH3 

  • Образование аммиака бактериями кишечника из белков пищи и мочевины.   Этот путь определяет высокий уровень аммиака в крови при        кишечной непроходимости.
  • Катаболизм пиримидиновых оснований (тимин и цитозин) 

Формирование NH3  из различных источников показано на рисунке. Следует подчеркнуть, что в дополнение к NH3, образованному в тканях, большое количество    его освобождается в кишечнике под действием кишечной бактериальной флоры на    пищевые белки  и   мочевину   жидкостей, выделяемых в ЖКТ.

Этот NH3 всасывается из кишечника в кровь воротной вены, которая содержит относительно высокую  концентрацию NH3  по сравнению с системной  кровью.  В нормальных условиях здоровая печень быстро удаляет NH3  из портальной крови, так что кровь покидает печень практически  лишенная NH3.

Удаление NH3 является существенным, так как даже небольшие количества  аммиака   токсичны  для нервной системы.  При  тяжелых нарушениях функции печени или развитии коллатералей  между портальной веной  и системными венами    при циррозе печени,   как и при  хирургическом  шунтировании –   портокавальные шунты, кровь от кишечника  может обойти печень.

Уровень   NH3  в крови повышается и вызывает интоксикацию, особенно после приема больших количеств белка  или после кровоизлияния в ЖКТ.

Нормальный    уровень аммиака в крови

У человека нормальный уровень NH3 в крови изменяется от 15 до 60 мкг / 100 мл или 21 – 50 мкмоль/л.  В крови аммиак связывает протон с образованием иона аммония.

 Концентрация свободного  NH4+ (ион аммония) в свежей плазме составляет менее 20 мкг на 100 мл.

Такие низкие концентрации свидетельствуют о том, что биохимические механизмы удаления   этого высокотоксичного вещества чрезвычайно эффективны.

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Гипераммониемии:  повышение содержания аммиака в крови называют гипераммониемии 

Они могут быть 2-х видов

1. Приобретенные гипераммониемии: это, как правило, результат цирроза печени с развитием коллатерального кровообращения, которое шунтирует кровь и позволяет  обойти печень, тем самым резко снижая синтез мочевины.

2.  Наследственные  гипераммониемии: результат  генетических дефектов в ферментах цикла мочевины. 

Увеличение аммиака в крови – это часто индикатор изменения его метаболизма   на уровне печени. Гипераммониемия возникает в случаях тяжелого повреждения печени с недостаточностью органа  – цирроз в поздней стадии или   тяжелый  гепатит.

 Высокие уровни аммиака в крови   характерны  для  печеночной недостаточности, тяжелого желудочного или кишечного кровотечения,    сердечной недостаточности, снижения перфузии печени, врожденные дефекты ферментов, участвующих в цикле мочевины, лейкоз, метаболический алкалоз, синдроме Рейе, гемолитическая болезнь новорожденных, а также     при   прямом  переходе крови из системы портальной вены в системный венозный кровоток (цирроз печени, печеночная кома).

Высокие концентрации регистрируются также   после интенсивных физических упражнений (в основном у мужчин и культуристов),     в случаях дисбактериоза.

Среди лекарственных препаратов, которые могут увеличить содержание аммиака в крови – ацетазоламид, вальпроевая кислота, фуросемид, этакриновая кислота, хлорталидон, изониазид.

Курение сигарет:    после одной сигареты уровень аммиака в крови повышается на  10 мкмоль/л.

 
Симптомы интоксикации NH

Симптомы гипераммониемии: рвота, отказ от мяса, атаксия, летаргия, умственная отсталость, потеря ориентации в пространстве. В тяжелых случаях следует   кома и смерть    В любом случае   гипераммониемия только грубо связана с тяжестью повреждения головного мозга. Таким образом, люди с высоким  уровнем аммиака   могут не иметь каких-либо признаков нарушения функции мозга, и наоборот

 ПОЧЕМУ NH3  ЯВЛЯЕТСЯ ТОКСИЧНЫМ?

Определенно причины токсичности NH3 не известны, но важны следующие биохимические изменения:  

  • В ткани мозга повышенная концентрация NH3 повышает аминирование    α-кетоглутарата – промежуточного метаболита   цикла  трикарбоновых кислот в глутамат. Это уменьшает содержание   альфа-кетоглутарата   и снижает скорость ЦТК как части     клеточного дыхания  в митохондриях .
  • Повышенная концентрация NH3 способствует образованию глутамина из глутамата и, таким образом, уменьшает  пул  глутаминовой кислоты  в клетках мозга. Отсюда уменьшается образование    ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК (γ-аминомасляная кислота). 
  • Повышение уровня глутамина в мозге    способствует транспорту триптофана в клетки головного мозга.   Триптофан  метаболизирует в медиатор серотонин.    

Как аммиак выводится из организма

1. В основном NH3   преобразуется в мочевину (карбамидный цикл)

2.   Образование  глутамина из глутамата

3. Аминирование альфа-кетокислот  с формированием аминокислот

Образование мочевины (Цикл Кребса-Гензелайта)

Удаление   избытка NH3, образующегося при   катаболизме аминокислот в тканях или  под действием бактерий в кишечнике, достигается  путем синтеза  мочевины, которая выводится с мочой. 

Характерные особенности цикла   мочевинообразования 

  • Это циклический процесс  из пяти  реакций, которые включают орнитин, цитруллин, аргинин и аспарагиновую кислоту.
  •  Место синтеза:    у млекопитающих  полный цикл  – печень. 
  • Локализация ферментов:  часть в митохондриях  и частично в  цитозоле. 

За один оборот цикла   один моль  NH3 и один моль  С02 преобразуются в один моль  мочевины  и   регенерируется цитруллин, который действует в качестве катализатора.  Один оборот цикла требует 3 моля АТФ, поэтому при дефиците кислорода уровень аммиака в крови повышается.

Источник: http://biohimik.net/ammiak-v-krovi

2.Пути образования и механизм токсического действия аммиака. Особенности обезвреживания аммиака в печени, почках, головном мозге

Аммиак токсичен для организма. Гипераммониемии

Механизмтоксического действия аммиака намозг и организм в целом, очевидно, связанс действием его на несколько функциональныхсистем.

  • Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глугамата:

α-Кетоглутарат+ NADH + Н+ +NH3 →Глутамат + NAD+.

Уменьшениеконцентрации α-кетоглутарата вызывает:

  • угнетение обмена аминокислот (реакции транса-минирования) и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.);
  • гипоэнергетическое состояние в результате снижения скорости ЦТК.

Недостаточностьα-кетоглутарата приводит к снижениюконцентрации метаболитов ЦТК, чтовызывает ускорение реакции синтезаоксалоа-цетата из пирувата, сопровождающейсяинтенсивным потреблением СО2.Усиленное образование и потреблениедиоксида углерода при гипераммониемииособенно характерны для клеток головногомозга.

  • Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону (вызываеталкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, от которого главным образом страдает головной мозг.
  • Высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы):

Глутамат+ NH3 +АТФ → Глутамин + АДФ + Н3Р04.

  • Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического давления в них, набуханию астроцитов и в больших концентрациях может вызвать отёк мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез у-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.
  • Ион NH4+ практически не проникает через цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульсов.

Впочках такжепроисходит гидролиз глутамина поддействием глутаминазы с образованиемаммиака. Этот процесс является однимиз механизмов регуляции кислотнощелочного равновесия в организме исохранения важнейших катионов дляподдержания осмотического давления.

Глутаминаза почек значительно индуцируетсяпри ацидозе, образующийся аммиакнейтрализует кислые продукты обмена ив виде аммонийных солей экскретируетсяс мочой (рис. 9-11). Эта реакция защищаеторганизм от излишней потери ионов Na+ иК+,которые также могут использоваться длявыведения анионов и утрачиваться.

Приалкалозе количество глутаминазы впочках снижается.

В почках образуетсяи выводится около 0,5 г солей аммония всутки.

Высокийуровень глутамина в крови и лёгкостьего поступления в клетки обусловливаютиспользование глутамина во многиханаболических процессах. Глутамин- основной донор азота в организме. Амидныйазот глутамина

Ещёодной реакцией обезвреживания аммиакав тканях можно считать синтезаспарагина поддействием аспарагинсинтетазы.

Существуют 2изоформы этого фермента – глутаминзависимаяи аммиакзависимая, которые используютразные доноры амидных групп.

Перваяфункционирует в животных клетках, втораяпреобладает в бактериальных клетках,но присутствует и у животных.

Однакотакой путь обезвреживания аммиака вклетках человека используется редко ик тому же требует больших энергетическихзатрат (энергию двух макроэргическихсвязей), чем синтез глутамина.

Наиболеезначительные количества аммиакаобезвреживаются в печени путём синтезамочевины. Впервой реакции процесса аммиак связываетсяс диоксидом углерода с образованиемкарбамоилфосфата, при этом затрачиваются2 молекулы АТФ.

Реакция происходит вмитохондриях гепатоцитов под действиемфермента карбамоилфос-фатсинтетазы I.Карбамоилфосфатсинтетаза II локализованав цитозоле клеток всех тканей и участвуетв синтезе гшримидиновых нуклеотидов(см. раздел 10).

Карбамоилфосфат затемвключается в орнитиновый цикл ииспользуется для синтеза мочевины.

В мозгеи некоторых других органах можетпротекать восстановительноеаминирование α-кетоглутарата поддействием глутаматдегидрогеназы,катализирующей обратимую реакцию.

Однако этот путь обезвреживания аммиакав тканях используется слабо, так какглутаматдегидрогеназа катализируетпреимущественно реакцию дезаминированияглутамата.

Хотя, если учитывать последующееобразование глутамина, реакция выгоднадля клеток, так как способствуетсвязыванию сразу 2 молекул NH3.

Источник: https://studfile.net/preview/5868167/page:32/

Накопление аммиака опасно для организма

Аммиак токсичен для организма. Гипераммониемии

Аммиак является токсичнымсоединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза.

Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия) до предельных величин может наступить кома и смерть.

При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.

2. Ионы аммония NH4+ вызывают защелачиваниеплазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

3. Накопление свободного иона NH4+ в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na+ и K+.

4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин –является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.

5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичные) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печениивирусных инфекций. В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов.

Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз.

Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Лабораторнымкритерием гипераммониемий является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.

Основа лечениягипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.

Сначала аммиак требуется обезвредить

Так как аммиак является чрезвычайно токсичным соединением, то в тканях существуют несколько реакций связывания (обезвреживания) аммиака – синтез глутаминовой кислоты и глутамина, синтез аспарагина, синтез карбамоилфосфата:

· синтез глутаминовой кислоты (восстановительное аминирование) – взаимодействие α-кетоглутарата с аммиаком.

Реакция по сути обратнареакции окислительного дезаминирования, однако в качестве кофермента используется НАДФН. Происходит практически во всех тканях, кроме мышечной, но имеет небольшое значение, т.к.

для глутаматдегидрогеназы предпочтительным субстратом является глутаминовая кислота и равновесие реакции сдвинуто в сторону α-кетоглутарата,

Реакция синтеза глутаминовой кислоты

· синтез глутамина – взаимодействие глутамата с аммиаком. Является главным способом уборки аммиака, наиболее активно происходит в нервной и мышечной тканях, в почках, сетчатке глаза, печени. Реакция протекает в митохондриях.

Реакция синтеза глутамина

Образование большого количества глутамина обеспечивает высокие концентрации его в крови (0,5-0,7 ммоль/л).

Так как глутамин проникает через клеточные мембраны путем облегченной диффузии, то он легко попадает не только в гепатоциты, но и в другие клетки, где есть потребность в аминогруппах.

Азот, переносимый глутамином, используется клетками для синтеза пуринового и пиримидинового колец, гуанозинмонофосфата (ГМФ), аспарагина, глюкозамино-6-фосфата (предшественник всех остальных аминосахаров).

· синтез аспарагина – взаимодействие аспартата с аммиаком. Является второстепенным способом уборки аммиака, энергетически невыгоден, т.к. при этом тратятся 2 макроэргические связи,

Реакция синтеза аспарагина

· синтез карбамоилфосфата в митохондриях печени – реакция является первой в процессе синтеза мочевины, средства для удаления аммиака из организма.

Источник: https://megaobuchalka.ru/11/55394.html

Консультант Кузнецов
Добавить комментарий